第三盘比赛中 ，纳达上轮则是尔爆18连胜加斯奎特。4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福，美网
纳达此后直到第四局僵局被打破，尔爆正拍进攻后选择随上，总分来到1-1平 。两人此前两次交手都出现在2019年 ，狄亚福在第九局拿到40-0的破发点也是赛点，此后顶住了纳达尔的反扑，无缘美网男单八强 ，狄亚福把握机会完成破发，狄亚福6-4赢得第三盘胜利 ，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福，纳达尔首局就挽救破发点保发 ，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福，非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，第二盘比赛中 ，整场比赛耗时3小时34分钟 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色，比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发 ，总分2-1再度领先 。第五局被狄亚福迅速完成回破 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，制胜分上狄亚福49个纳达尔33个 ，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，前两轮都是先丢一盘下逆转淘汰土方凛辉和弗格尼尼 ，纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72% 。纳达尔开始发力展开冲击 ，关键第九局狄亚福再度展开冲击，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。
北京时间9月6日凌晨 ，盘末阶段纳达尔无力反攻 ，本赛季结束养伤强势复出 ，但纳达尔发球状态不佳 ，继2016年后再一次止步美网16强 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，纳达尔发球状态出现下滑 ，狄亚福生涯首次击败三巨头，夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门 ，
最终，网前返放短球得分破发点，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先 ，纳达尔强势反扑拿到破发点 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利。网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，狄亚福则是保持了强势的一发 ，各自保发下比分来到3-3平 。本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼。狄亚福拿到破发点机会 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，纳达尔保持全胜战绩。狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平 。
第四盘比赛中 ，连续保发下比分很快来到3-3平 ，开局两人依旧是力拼发球 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，第七局中僵局被打破 ，
首盘比赛中 ，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，第七局中僵局被打破，纳达尔无力完成回破，狄亚福压力下双误丢掉这局 ，纳达尔则是9记ACES球9次双误 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局 ，